Contesto:

Il cancro ovarico (OvC) rappresenta una sfida di gestione clinica significativa principalmente a causa della sua diagnosi in fase avanzata e dello sviluppo di resistenza alla chemioterapia. Il regime di trattamento standard in genere include l’utilizzo dei chemioterapici carboplatino e paclitaxel, con l’aggiunta di inibitori della poli(ADP-ribosio)polimerasi (PARPi) per pazienti con cancro ovarico sieroso di alto grado (HGSOC) portatori di mutazioni nei geni BRCA1/2. Tuttavia, la variabilità nelle risposte al trattamento suggerisce la necessità di indagare fattori che vanno oltre le mutazioni di BRCA1/2, come i meccanismi di riparazione del DNA e le alterazioni epigenetiche. In particolare, il deficit di riparazione della ricombinazione omologa (HRD) è osservato in un ulteriore 20% dei casi di HGSOC, indicando uno spettro più ampio di difetti di riparazione del DNA. Gli attuali test HRD commerciali presentano alcune limitazioni, il che spinge a uno sforzo globale per sviluppare nuovi test genomici e funzionali attraverso la ricerca accademica.

Materiali e metodi:

Questo studio esamina, nei 187 tumori sierosi ed endometrioidi di alto grado reclutati attraverso il trial clinico MITO16/MaNGO-OV-2, test genomici HRD accademici in combinazione con un test di immunofluorescenza RAD51 per valutare l’attivazione funzionale di HRD. Inoltre, lo studio incorpora l’analisi dell’espressione di microRNA-506 (miR-506) come presunto effettore epigenetico.

Risultati:

L’analisi mediante il test genomico accademico messo a punto dal gruppo MITO ne ha identificati 69 su 121 tumori (57%) come HRD-positivi: tale test genomico è risultato significativamente predittivo della risposta ai sali di platino in termini di intervallo libero da malattia (PFS). Lo studio dimostra come la combinazione del test funzionale in immunoistochimica (che valuta i foci di RAD51) e HRD genomico permette di incrementare fino all’84% la quota di pazienti classificati come HRD e quindi selezionare ancor meglio le pazienti da candidare a terapie con PARP-inibitori. La significativa discrepanza tra i due test sottolinea la necessità di perfezionare la classificazione del tumore per HRD. Una classificazione genomica a tre gruppi ha svelato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) superiore nei tumori con HRD elevato e lieve rispetto ai tumori con HRD negativo. L’elevata concordanza tra RAD51 e test genomici nei tumori ad alto HRD positivi suggerisce un sottoinsieme di tumori “super-HRD” che presentano una PFS superiore. L’elevata espressione di miR-506 può essere utilizzata per perfezionare ulteriormente lo stato HRD.

Conclusioni:

Lo studio sottolinea le complessità della valutazione HRD e sostiene un approccio genomico e funzionale combinato per migliorare l’accuratezza predittiva nelle risposte al trattamento del carcinoma ovarico.

Unraveling the complexity of HRD assessment in ovarian cancer by combining genomic and functional approaches: translational analyses of MITO16-MaNGO-OV-2 trial

ESMO Open. 2025 Jan;10(1):104091. doi: 10.1016/j.esmoop.2024.104091. Epub 2025 Jan 3. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2059702924018611

B Pellegrino¹, E D Capoluongo², M Bagnoli³, L Arenare⁴, D Califano⁵, G Scambia⁶, S C Cecere⁷, E M Silini⁸, G L Scaglione⁹, A Spina⁵, G Tognon¹⁰, N Campanini⁸, C Pisano⁷, D Russo⁵, A Pettinato¹¹, P Scollo¹², R Iemmolo¹³, L De Cecco³, A Musolino¹⁴, S Marchini¹⁵, L Beltrame¹⁵, L Paracchini¹⁵, F Perrone⁴, D Mezzanzanica³, S Pignata¹⁶

Affiliations

1. Medical Oncology Unit, University Hospital of Parma, Parma, Italy; Breast Unit, University Hospital of Parma, Parma, Italy.
2. Department of Molecular Medicine and Medical Biotechnology, Università degli Studi di Napoli Federico II, Naples, Italy; Department of Clinical Pathology, Azienda Ospedaliera San Giovanni Addolorata, Rome, Italy.
3. Department of Experimental Oncology, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano, Italy.
4. Clinical Trial Unit, Istituto Nazionale Tumori, IRCCS, Fondazione G. Pascale, Naples, Italy.
5. Microenvironment Molecular Targets Unit, Istituto Nazionale Tumori IRCCS e Fondazione G. Pascale, Naples, Italy.
6. Gynecologic Oncology Unit, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli, IRCCS, Rome, Italy; Catholic University of Sacred Heart, Rome, Italy.
7. Uro-Gynecologic Oncology Unit, Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione G. Pascale, Naples, Italy.
8. Unit of Pathological Anatomy, Department of Medicine and Surgery, University Hospital of Parma, Parma, Italy.
9. Laboratory of Molecular Oncology, IDI-IRCCS, Rome, Italy.
10. Division of Obstetrics and Gynecology, ASST Spedali Civili di Brescia, Brescia, Italy.
11. Department of Pathological Anatomy, A.O.E. Cannizzaro, Catania, Italy.
12. Division of Gynecology and Obstetrics, Maternal and Child Department, Cannizzaro Hospital, Kore University of Enna, Enna, Italy.
13. Laboratory of Genomics, L.C. Laboratori Campisi, Avola, Italy.
    
14. Medical Oncology Unit, University Hospital of Parma, Parma, Italy; Breast Unit, University Hospital of Parma, Parma, Italy; Department of Medicine and Surgery, University of Parma, Parma, Italy.
15. Cancer Pharmacology Lab, IRCCS Humanitas Research Hospital, Milan, Italy.
16. Uro-Gynecologic Oncology Unit, Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione G. Pascale, Naples, Italy.